最后的莫希干人讲述了1950年前后，在上海新中国第一代公安战士与蒋介石特务企图颠覆新中国而斗争的故事，故事围绕一位拥有高智商但在旧社会并不得志、在新中国得到自新并成长的旧时期小警察与一位经验丰富的中共老特工联手搭档展开。